收藏 | 靶向亚基降解技术梳理与总结

计再分

01脯氨酸-抗原激酶躯系统对抑制剂副产可作

在经典脯氨酸转化变为捷径里面，脯氨酸在E1、E2、E3激酶的级联催转化变为下紧密结合到催化反应抗原上。其里面E3单链在催化反应抗原的专一性辨别以及脯氨酸转化变为系统对活性的调控里面起着最主要的发挥作用，并且一度代数量极大极少于E1和E2，人基因基因组编码了极少于600种E3单链，现在基于脯氨酸抗原激酶躯系统对的TPD方式则而之内外通过抑制剂E3单链展现单单发挥作用。

a)PROTAC b)催化反应黏[2]

抗原副产可作抑制剂畸形(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTAC)由能动员E3单链的催化反应、能与在此之后提抗原(Protein of Interest, POI)紧密结合的催化反应以及互为连接在此之后述两个催化反应的linker都是由。PROTAC都能动员E3单链与在此之后提抗原，使在此之后提抗原脯氨酸转化变为此后被抗原激酶躯辨别并副产可作，现在已有包含还原激酶、核细单纯形内、表观俱就其内源性在内的极少于100种靶抗原被失败副产可作。PROTAC是合作开发进度最快的TPD系统对设计，最高进度已到针灸二期，目有极少于20个PAOTAC离开针灸，探索常用在此之高血压、B细单纯形膜乳腺癌、乳腺癌等营养不良的疗法。

与基本上的小催化反应类固醇相比之下，PROTAC具有多种竞争者：①不小地扩展了可变为药抗原内源性的区域。现在已鉴别单单极少于4000种营养不良就其抗原但只有大约10%被失败合作开发，许多抗原由于在结构上复杂、并未活性位点等原因并未能被基本上类固醇抑制剂，而PROTAC只要能紧密结合在此之后提抗原就可以正向副产可作，可极大拓展可变为药内源性的区域。②基本上小催化反应类固醇只能阻断靶抗原的一小基本功能，而PROTACs副产可作靶抗原后可消除其所有基本功能。③基本上的还原激酶类固醇容易因靶抗原突变或过度降至而耐功效，但PROTAC可通过副产可作靶抗原来最大者限度减极少潜在的耐功效性。④PROTAC实际上是可以尿素用到的，因此催转化变为副作用需展现单单发挥作用，可进一步提高用药的安全性。

相比之下PROTAC，催化反应黏(Molecular Glue)转化变为学在结构上简便得多，其主要正向E3单链和在此之后提抗原两者之间的抗原抗原互为发挥作用，逐步形变为三元复合可作，从而使在此之后提抗原脯氨酸转化变为并被抗原激酶躯副产可作，而PROTAC则是正向E3单链和在此之后提抗原接近，极少数情况下亦会正向逐步形变为抗原抗原互为发挥作用。催化反应黏催化反应量小很多，空间冲击极少，变为功效不够好，但催化反应黏并未能像PROTAC那样通过对各组分的大规模择优来获得，它的设计比PROTAC难的多。已有催化反应黏的用药上市，如常用化疗疗法的来那度羟基和泊马度羟基，二者在2021年的销售额计有极少于150亿美元。

双必要副产可作剂(Double-mechanism degrader)则是基本上催化反应可分别扮演PROTAC和催化反应黏的角色，正向两种在此之后提抗原的副产可作，有进一步进一步提高疗法优点的潜质。清华大学药学院的允燏教授团队合作开发了一种代号GBD-9的小催化反应，其可以作为PROTAC有利于BTK副产可作，也可以作为催化反应黏有利于译者终止因子GSPT1的副产可作。在多种癌细单纯形膜系里面表明单单比小催化反应BTK类固醇依鲁替尼不够强的抗癌细单纯形发挥作用，有可能克服BTK类固醇并未能疗法的炎症大B细单纯形膜乳腺癌以及急性滋养细单纯形膜肺炎。

02肝细单纯形膜抑制剂副产可作

肝细单纯形膜通过内吞、困住和自噬发挥作用细单纯形内抗原和细单纯形膜器的副产可作。随着实则躯-肝细单纯形膜和自噬躯-肝细单纯形膜副产可作捷径的探究，近年来大幅度有通过肝细单纯形膜捷径的TPD系统对设计被合作开发单单来，如LYTAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、AUTOTAC等。相比之下基于脯氨酸-抗原激酶躯的TPD，基于肝细单纯形膜的TPD不仅可以副产可作单纯形内抗原，还可以副产可作抗原聚集躯、伤害的细单纯形膜器以及细单纯形膜内外抗原，在系统对设计故事情节上有不够广泛的潜质。

LYTAC和双专一性核糖专一性畸形[2]

肝细单纯形膜抑制剂畸形(Lysosome-targeting chimaeras, LYTAC)通过内躯-肝细单纯形膜捷径正向细单纯形膜内外和管壁抗原的副产可作，由于细单纯形膜内外抗原和管壁抗原占编码抗原的40%，并且是神经退行性营养不良、自身非典型营养不良和在此之高血压的不可或缺因素，因此LYTAC可弥补PROTAC在在此之后提抗原和适应症上的不足。LYTAC主要由两个一小都是由，一个是抑制剂细单纯形膜凹凸不平的肝细单纯形膜抑制剂细单纯形内(LTR)的寡聚糖在结构上(如6-磷酸甘露糖M6P及N-甲基过氧转化变为可作羟基GalNAc)，另一个是抑制剂在此之后提抗原的免疫球蛋白、核酸或小催化反应。抑制剂在此之后提抗原的催化反应可与在此之后提抗原紧密结合，与此同时单糖紧密结合细单纯形膜凹凸不平的LTR(如甘露糖-6-磷酸细单纯形内CI-M6PR和去唾液酸糖抗原细单纯形内ASGPR)，三者逐步形变为LTR-LYTAC-在此之后提抗原三元复合可作；复合可作经内吞发挥作用离开单纯形内，然后运载到早期内躯里面；随着内躯酸转化变为，三元复合可作里面的LTR分解并留在细单纯形膜管壁或高尔基躯，LYTAC与靶抗原的复合可作被继续运至肝细单纯形膜里面副产可作。

第一个报道的LYTAC催化反应由斯坦福大学的Carolyn RBertozzi教授合作开发，其将核苷酸甘露糖6-磷酸配躯紧密结合到西妥昔肌肉注射，可专一性副产可作多种细单纯形膜系里面的EGFR。LYTAC系统对设计的竞争者在于除可副产可作单纯形内抗原内外还可副产可作单纯形内外抗原和管壁抗原，系统对设计在此之后景广阔，但现在还才可克服催化反应里面的免疫球蛋白或单糖展现单单发挥作用较弱免疫原性、单糖与免疫球蛋白氨酸时副作用比与互为连接位点不考虑到、躯内肾基本功能低等难题。

双专一性核糖专一性畸形(Bispecific aptamer chimera)和LYTAC类似，也通过内躯-肝细单纯形膜捷径细单纯形内在此之后提抗原副产可作。但其转化变为学其本质与LYTAC多种不同，其由两个分别抑制剂在此之后提抗原和LTR的核糖专一性氨酸想得到，也是通过与LTR及在此之后提抗原逐步形变为三元复合可作内吞来副产可作在此之后提抗原。上海交通大学的韩达报道了第一个双专一性核糖专一性畸形，付诸了对非典型表皮转转化变为因子c-Met和酪氨酸抗原还原激酶7的更快副产可作，在抗癌细单纯形各个方面有较好的合作开发潜质。相比于LYTAC，双专一性核糖专一性畸形有混合可作不够为简便、互为连接方式则考虑到、可靠性不够好的优点。

AbTAC[2]

基于免疫球蛋白的PROTAC(Antibody-based PROTAC, AbTAC)也通过内躯-肝细单纯形膜捷径正向单纯形内外抗原和管壁抗原的副产可作。AbTAC虽然次于PROTAC之名，但与LYTAC的关系不够为深厚。AbTAC其本质上是一个重组的双专一性免疫球蛋白，一个臂抑制剂细单纯形膜凹凸不平的在此之后提抗原，一个臂抑制剂跨管壁的E3单链，例如RNF43(RNF43是一个单次跨管壁的E3单链，包含管壁内外在结构上域，跨管壁在结构上域和RING细单纯形膜内在结构上域)，从而激起三元复合可作的内吞和肝细单纯形膜副产可作。第一个AbTAC由加州大学旧金山所学校的James A. Wells教授合作开发，通过重组双专一性免疫球蛋白失败将免疫反应膜凹凸不平的PD-L1催化反应失败引导到肝细单纯形膜副产可作。相对LYTAC，AbTAC能降低畸形催化反应的免疫原性，但其是否可以储存起来再借助等具躯必要还有效性深入研究。

GlueTAC[2]

基于配躯免疫球蛋白的PROTAC(Covalent Nanobody-BasedPROTAC, GlueTAC)由经非天然氨基酸修饰可配躯紧密结合在此之后提抗原的聚乙烯免疫球蛋白、穿管壁胺基酸和肝细单纯形膜分选基因组三一小都是由，GlueTAC配躯紧密结合在此之后提抗原后在穿管壁胺基酸和肝细单纯形膜分选基因组的发挥作用下，通过网格抗原细单纯形内的内吞将在此之后提抗原运载到肝细单纯形膜并副产可作。第一个GlueTAC由北京大学的陈鹏教授报导，可失败副产可作免疫反应膜凹凸不平的PD-L1，在小鼠脖子表现单单比阿替丽珠肌肉注射不够强的抗癌细单纯形优点。GlueTAC催化反应虽然表现单单较弱的副产可作战斗能力，但聚乙烯免疫球蛋白里面引入了非天然氨基酸并与在此之后提抗原逐步形变为配躯键，还才可要仔细评估这一改扩建对靶细单纯形膜和非靶细单纯形膜的致癌性。此内外，聚乙烯免疫球蛋白并未Fc片段，不亦会与FcRn紧密结合并尿素借助，其躯内放射性也有效性考虑到。

AUTAC[2]

自噬抑制剂畸形(autophagy-targeting chimera, AUTAC)由副产可作标签、linker以及在此之后提抗原的催化反应三一小都是由，其通过副产可作标签模拟S-鸟苷酸转化变为修饰，正向在此之后提抗原的核苷酸脯氨酸转化变为，进而动员自噬躯付诸肝细单纯形膜捷径副产可作。东北大学的Arimoto在2019年首次提单单AUTAC的概念，他们将鸟苷酸衍海洋生可作(FBnG)与在此之后提抗原催化反应互为连接，通过自噬-肝细单纯形膜捷径有效付诸了对胱氨酸氨基胺基酸激酶2(MetAP2)、BET后代抗原等多种营养不良抗原的副产可作，并且还失败付诸了碎片转化变为线粒躯的副产可作，在线粒躯基本功能障碍等就其的营养不良上有非常大的系统对设计潜质。相比之下PROTAC，AUTAC的副产可作速度略慢，一般PROTAC副产可作用时大约1h，而AUTAC副产可作才可数足足，这也是AUTAC在将来转型里面可以进一步进一步提高的地方。

ATTEC和AUTOTAC [2]

自噬躯束缚氟转化变为可作(autophagosome-tethering compound, ATTEC)可同时紧密结合在此之后提抗原与LC3抗原(自噬真核细胞逐步形变为融合步骤的不可或缺抗原)，触发在此之后提抗原的自噬步骤并被肝细单纯形膜副产可作。现在报道的ATTEC之内外为高通量择优想得到的小催化反应氟转化变为可作，在结构上也较为简便。华东师范大学的鲁伯埙教授报道了可通过自噬捷径副产可作突变亨廷顿抗原及细单纯形膜内脂滴的小催化反应ATTEC，并已在动可作模型上的测试了副产可作战斗能力。相比之下PROTAC，ATTEC单单现耐功效的概率进一步降低，且变为功效极大进一步提高，但现在合作开发择优生产变为本低，还并未能对其顺利进行确实设计，此内外ATTEC对细单纯形膜适度的自噬活性有何冲击也许进一步探究，现在还并未有氟转化变为可作离开针灸。

自噬抑制剂畸形(autophagy-targeting chimera, AUTOTAC)催化反应由三一小都是由：在此之后提抗原的催化反应、linker、可触发自噬的p62抗原的催化反应。AUTOTAC同时紧密结合在此之后提抗原和p62的ZZ在结构上域，并有利于p62的寡聚转化变为和再生，使在此之后提抗原通过自噬-肝细单纯形膜捷径副产可作。AUTOTAC不仅可以细单纯形内雄激素细单纯形内等单躯抗原的抑制剂副产可作，还能细单纯形内与里斯姆海默就其的聚集性Tau抗原的副产可作，这一点便是AUTOTAC相比之下PROTAC的竞争者所在，为抗原副产可作信息技术给予了一个针对聚集性抗原的新方式则而。

基于CMA的副产可作剂[2]

基于CMA(Chaperone-MediatedAutophagy)的副产可作剂(CMA-baseddegrader)由CMA抑制剂基因组、细单纯形膜穿透胺基酸和在此之后提抗原催化反应基因组三个一小都是由，其转化变为学其本质为核酸，在此之后提抗原催化反应基因组可以辨别并紧密结合单纯形内抗原，CMA抑制剂基因组则可紧密结合热休克抗原70并触发催化反应同性恋者细单纯形内的自噬步骤，将在此之后提抗原运载到肝细单纯形膜副产可作。现在，这种系统对设计已被证明可以降低突变亨廷顿抗原、死亡者就其抗原还原激酶1以及α-微管核抗原的高水平，但核酸可靠性、递送效率等问题还有效性进一步克服。

近几年来，TPD用药合作开发信息技术转型迅猛，2019年，由Arvinas合作开发常用疗法在此之高血压的ARV-110变为为第一个离开针灸的PROTAC，一度3年间又有极少于10个PROTAC及催化反应黏也开始消化系统对试制，绝大一小的适应症集里面在癌细单纯形信息技术，2021年12翌年，Arvinas披露了ARV-471疗法晚期乳腺癌的I期针灸数据，在700mg副作用下仍并未达到最大者抗性副作用且并未观察到副作用限制性致癌性，展示出ARV-471较好的安全性，该催化反应将在本年度离开III期针灸。

针灸过渡阶段的TPD系统对设计[12]

除了系统对设计于癌细单纯形信息技术，TPD用药在疗法神经退行性营养不良、炎症性营养不良及病毒各个方面也都有著非常大潜质。Kymera公司现在正在开展PROTAC常用疗法类风湿性关节炎、甲状腺肿皮炎的I期针灸，Accutar常用自免营养不良的PROTAC也已离开IND申报过渡阶段。此内外，现在仍处于针灸在此之后过渡阶段的肝细单纯形膜抑制剂副产可作系统对设计，如ATTEC、LYTAC、AUTAC等也已在动可作模型上付诸了对里斯姆海默、亨廷顿现代舞症、风湿热等营养不良就其抗原的失败副产可作，假以时日，他们的疗法潜质也终将兑现，当然，在此之在此之后，TPD用药仍有一些挑战马上克服。

PROTAC用药催化反应量大多较大，极少于700 Da，海洋生可作管壁借助性不佳，可能导致用药海洋生可作借助度低而不亦会展现单单吗啡；催化反应黏在变为功效各个方面竞争者明显，但尚并未能确实设计，仅能通过大规模择优想得到，与此同时E3脯氨酸单链的极大的也有效性进一步提高，现在只有VHL、CRBN、IAP和MDM2等极少数E3单链被常用在此之后提抗原副产可作，这只不过覆盖不到所有营养不良就其抗原。而对于基于肝细单纯形膜的TPD系统对设计来说，虽然都有著比PROTAC等基于脯氨酸TPD不够广阔的系统对设计故事情节，但现在的转型刚刚有所突破，即已有离开针灸的转化变为学实躯，不够多的发挥作用必要和对细单纯形膜、组织的适度冲击有效性详述，例如，征用肝细单纯形膜顺利进行抗原副产可作是否亦会冲击细单纯形膜的肠道。

此内外，核酸、免疫球蛋白小催化反应氨酸可作等转化变为学实躯也某种程度展现单单发挥作用着管壁渗透性的限制，才可要通过一定的递送系统对设计来进一步提高其副产可作优点。虽然展现单单发挥作用着这样那样的限制和挑战，但TPD系统对设计可副产可作的在此之后提抗原库十分独特，其仍然是将来用药合作开发最具潜质的信息技术之一，将为克服并未符合针灸才可求导致非常大期望。

主要参考文献

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